一、 引言

凍干法是將含水的物質(zhì)先凍結(jié)成固態(tài)，然后在一定的真空和加熱條件下，使其中的水分從固態(tài)直接升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。相比其它干燥方法例如烘干及真空干燥等方法具有以下突出的優(yōu)點：（1）由于物品在低溫下干燥，使物品的活性不會受到損害。例如疫苗、菌類、病毒、血液制品等干燥保存；（2）對于一些易揮發(fā)的物品宜采用凍干方法；（3）物品干燥后體積、形狀基本不變，物質(zhì)呈海綿狀無干縮。復(fù)水時能迅速還原成原來的形狀；（4）物品在真空下干燥，使易氧化的物質(zhì)得到保護(hù)；（5）除去了物品中95%以上的水分，能使物品長期保存。由于凍干技術(shù)具有這些的優(yōu)點，因此它在各個領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛。

凍干技術(shù)在藥品制備存儲方面具有廣闊的天地[1]。在西藥制備方面，如抗菌素、抗毒素、診斷用品和疫苗等，利用凍干技術(shù)制造出的藥品特征結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，生物活性基本不變。在藥品冷凍干燥過程中*在計算機(jī)自動控制下，干燥結(jié)束后在真空狀態(tài)下壓塞密封，避免了藥品污染。藥品排除了95%~99%的水分，能在常溫下長期保存。在中藥制備方面，利用凍干技術(shù)能zui大限度地保存藥物的有效成分的活性，能夠較好地保持藥材的外觀品質(zhì)、顏色、氣味。水分基本上被干燥干凈，能夠長期保存。例如人參、冬蟲夏草、山藥等。

利用凍干技術(shù)可以制作生物標(biāo)本、保存活組織等[2]。例如用于動物異種移植或同種移植的皮層、角膜、骨骼、主動脈、心瓣膜等邊緣組織在低溫冷凍干燥下保存能大大提高這些組織的復(fù)活率。

采用凍干技術(shù)進(jìn)行制作的食品具有非常*的特點?；颈３至耸称吩械纳⑾?、味、形，維生素和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)損失少，而且不用冷藏，在密封包裝后可在常溫下長期儲存。在食用或加工前復(fù)水快，可直接食用或烹調(diào)。例如咖啡、茶葉、魚肉蛋類、海藻、水果、蔬菜、調(diào)料、豆腐、方便食品等。在營養(yǎng)品的保存方面采用真空冷凍干燥，例如蜂王漿、蜂蜜等。

二、 凍干技術(shù)的原理

凍干法是將含水物料凍結(jié)后，在真空環(huán)境下升華，使物料中水分直接除去，從而使物料脫水獲得干燥制品的過程。凍干法屬于物理脫水，其工作原理主要依據(jù)水的三相平衡圖。水的狀態(tài)有固態(tài)、液態(tài)、氣態(tài)等三種狀態(tài)，在不同的氣壓、溫度下水的三種狀態(tài)不同，如圖一所示。

水的三種聚集態(tài)隨溫度和壓強(qiáng)的不同而變化，以壓強(qiáng)為縱標(biāo)，溫度為橫坐標(biāo)來表示水的聚集態(tài)，稱為水的相平衡圖。由圖可以看出，曲線把相圖分成三個區(qū)域，即氣相、液相、固相。OS曲線為氣固兩相平衡共存的狀態(tài)稱為升華線，這時的水蒸氣壓強(qiáng)為水的飽和蒸汽壓；OL曲線為液固兩相平衡共存的狀態(tài)稱為融化線；OK曲線為氣液兩相平衡共存的狀態(tài)稱為沸騰線。K為水的臨界點，在此點以下不存在液態(tài)水。水的臨界點的溫度為374℃，壓強(qiáng)為2.11×107 Pa。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三條曲線的交點O溫度為0.01℃，壓強(qiáng)為610.5Pa，是水的三相平衡共存的狀態(tài)，稱為水的三相點。若將冰面的壓強(qiáng)保持610.5Pa并給冰加熱，冰直接由固態(tài)變成氣態(tài)，這個過程叫升華。凍干就是在低溫下抽真空，使冰面壓強(qiáng)降低，水直接由固態(tài)變成氣態(tài)從物質(zhì)中升華出去，從而達(dá)到除去水分的目的。

三、

凍干的一般過程

1、 預(yù)凍

預(yù)凍是把制品冷凍，目的是為了固定產(chǎn)品，以便在一定的真空度下進(jìn)行升華。預(yù)凍的好壞對物品以后干燥升華的質(zhì)量和效率具有非常重要的作用。如果產(chǎn)品沒有凍實，則抽真空時產(chǎn)品會沸騰并冒出瓶外；如果產(chǎn)品溫度冷凍過低，則不僅浪費了能源和時間，而且還會降低某些產(chǎn)品的存活率。預(yù)凍之前應(yīng)該確定三個因素：一是預(yù)凍的速度，二是預(yù)凍的zui低溫度，三是預(yù)凍的時間。凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度。這個溫度應(yīng)設(shè)在制品的共晶點以下10~20℃左右。共晶點是指物品內(nèi)部所有成分都同時凍結(jié)的溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的zui高溫度。一般制品在預(yù)凍到達(dá)zui低溫度1~2個小時之后就可以進(jìn)行抽真空。

制品的凍結(jié)方法有兩種：（1）低溫快凍，低溫快凍（10~15℃/分）對于保證質(zhì)量有利，形成微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。（2）低溫慢凍，低溫慢凍（1℃/分）形成粗晶粒，對提高凍干效率有利，但慢凍一般對制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌病毒等的存活率極為不利。對于采取哪一種預(yù)凍的方法應(yīng)根據(jù)具體實驗來定。 2、升華干燥

升華干燥階段也叫*干燥階段，物品中的水分大部分都是在這一階段中除去的。凍結(jié)后的制品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干

圖一 水的三相平衡圖

燥是從外表面開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成以后升華水蒸汽的逸出通道。已干燥層和凍結(jié)部分的分界面稱為升華界面。當(dāng)全部冰晶除去時，*階段就完成了，此時除去全部水分的90%左右。制品在升溫融化過程中，當(dāng)達(dá)到某一溫度時，固體中開始出現(xiàn)液態(tài)，此是的溫度稱為溶液的共熔點。凍干層的溫度和升華界面的溫度必須控制在產(chǎn)品共熔點以下，才不致使冰晶溶化。為了使升華出來的水蒸氣具有足夠的推動力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸氣壓差，因此在此階段中箱內(nèi)必須維持高真空。水蒸氣在冷凝器中凝結(jié)成冰。 3、 解析干燥

解析干燥也叫第二次干燥階段。在*階段干燥中除去的大部分是游離狀態(tài)的水，而在干燥制品的毛細(xì)管壁和極性基因上還吸附有一部分水分，這些水分是靠極性鍵結(jié)合在制品中的。當(dāng)它們達(dá)到一定含量時，就為微生物的生長繁殖和某些化學(xué)反應(yīng)提供了條件。實驗證明，即使是單分子層吸附的低含水量，也可能成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動性和反應(yīng)性。為了改善產(chǎn)品的儲存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解吸干燥的目的。二次干燥時間由制品中的水分的殘留量來決定。二次干燥過程中，在確保制品熱力學(xué)穩(wěn)定性的條件下，應(yīng)盡量提高產(chǎn)品的溫度，為了增強(qiáng)擱板的熱傳遞能力應(yīng)適當(dāng)控制凍干箱的真空度，以縮短二次干燥的時間。制品已干燥部分構(gòu)成“骨架"，當(dāng)溫度上升一定的數(shù)值時，其剛度降低，變的有粘性而塌陷，封閉了已干部分的海綿狀微孔，阻止升華的進(jìn)行，升華速度減慢。此時的溫度稱為崩解溫度，也稱塌陷溫度。因此在第二次干燥階段產(chǎn)品溫度不能超過崩解溫度，否則就會造成制品融化報廢。在第二階段干燥后，產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量視產(chǎn)品的種類和要求而定。一般在0.5%~4%之間。 4、 凍干曲線的制定

凍干技術(shù)的關(guān)鍵是要對制品冷凍干燥過程的每一個階段各個參數(shù)進(jìn)行全面的控制，才能得到的干燥制品。凍干曲線就是冷凍干燥過程的基本依據(jù)，表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間變化的關(guān)系曲線。由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)溫度有一定的依從關(guān)系，而且設(shè)備很難控制產(chǎn)品表面的壓力，所以實踐中凍干曲線用擱板的溫度與時間的溫度曲線來表示。為了檢測凍干過程的主要參數(shù)，配自動記錄儀的凍干機(jī)會自動記下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線，這些均為凍干曲線。凍干曲線的形狀與制品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、凍干機(jī)的性能等諸多因素有關(guān)。即使同一制品，生產(chǎn)廠家不同，其凍干曲線亦不*一樣。因此應(yīng)根據(jù)各自的具體條件，用實驗定出*的凍干曲線。

凍干曲線制定過程是，根據(jù)所獲取制品的共熔點溫度、崩解溫度、*預(yù)凍速率和殘水含量等參數(shù)，和所用凍干機(jī)的性能，初步擬訂出擱板溫度曲線和凍干箱的壓力曲線，用此曲線在實驗凍干機(jī)上試驗。根據(jù)測量并記錄的擱板溫度、制品凍層溫度、制品干層溫度、凍干箱壓力、冷阱溫度等參數(shù)，隨時修改凍干曲線中不合理部分。由檢測和觀察確定升華階段結(jié)束和解吸干燥結(jié)束的時間，凍干結(jié)束后，對產(chǎn)品質(zhì)量和含水量進(jìn)行檢測。根據(jù)所得凍干過程參數(shù)的數(shù)據(jù)，重新擬訂凍干曲線并進(jìn)行試驗，直到得到較為滿意的曲線為止。結(jié)合生產(chǎn)用凍干機(jī)的性能，將上述曲線修改不合理部分，直到獲得成熟的凍干曲線 。

四、 凍干設(shè)備的結(jié)構(gòu)

凍干設(shè)備是凍干技術(shù)實現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。根據(jù)凍干制品的物質(zhì)、要求、用途等不同，相應(yīng)的凍干設(shè)備也不同。凍干設(shè)備的結(jié)構(gòu)形式是多種多樣的，但無論何種凍干設(shè)備均由干燥箱、冷凝器、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等組成。有的凍干設(shè)備中干燥箱和冷凝器做成一體，這種凍干機(jī)的優(yōu)點是節(jié)省能源，成本低。缺點是水蒸氣會返回到干燥箱內(nèi)，影響干燥的效率。大部分凍干機(jī)都是干燥箱和冷凝器分離的，它們之間由一個隔離閥進(jìn)行分開。這種類型的凍干機(jī)設(shè)備成本高，但捕水效果好。 1、干燥箱

干燥箱是凍干機(jī)中重要的部件之一，它的性能好壞，直接影響到整個凍干機(jī)的性能。箱體外部有加強(qiáng)筋增加了箱體的強(qiáng)度，以防抽真空時箱體變形。箱體應(yīng)具有良好的密封性能，以減少箱體的真空泄露。箱體是由不銹鋼制造的焊接機(jī)構(gòu)，所有的內(nèi)部焊接點是圓滑形的并和表面的材料齊平。箱體上提供了許多進(jìn)入箱體的管道元件，其內(nèi)表面被拋光。為了方便清洗，所有箱體的內(nèi)部角落是圓形的。

在箱體的內(nèi)部有放置制品的擱板，擱板通過液壓系統(tǒng)能上下移動，在移動時不能傾斜以防擱板卡死。在干燥結(jié)束后，通過擱板實現(xiàn)自動加塞。箱內(nèi)零部件布置應(yīng)盡量少，以減少升華水蒸汽流向冷凝器的流動阻力。擱板要有一定的冷卻和加熱速率，冷卻速率一般要求為0.1-1.5℃/min，加熱速率為0.1-0.2℃/min。擱板要求平整、光滑、傳熱性能好，以減少傳熱熱阻和傳熱溫差。擱板各部分的溫度應(yīng)均勻一致，這樣才能使制品在凍結(jié)和升華時的溫度均勻一致。擱板要有一定的強(qiáng)度，以便能夠承受加塞壓力而不至于產(chǎn)生擱板彎曲。

箱體的底部被設(shè)計成傾斜的是為了方便排水。為了防止小瓶或者塞子掉到排水口并阻塞排水閥，箱體排水口用可移動的不銹鋼護(hù)蓋蓋住。兩個視窗被安裝在箱體的側(cè)邊，以觀察凍干產(chǎn)品。箱體的外表面是絕熱的并用一個拋光處理的不銹鋼蓋進(jìn)行覆蓋。

箱體有主門和小門，主門的大小能允許安裝和移動板層，由不銹鋼制造，帶有圓滑焊點，建在潔凈室內(nèi)。箱門能夠被打開超過100度以方便裝載和卸載產(chǎn)品。箱門的內(nèi)表面被拋光到小于0.4微米Ra的粗糙度。箱門的周邊有一個溝槽來安置適合真空應(yīng)用的硅橡膠墊圈，箱門采用硅酮密封，適合蒸汽滅菌應(yīng)用。主門安裝在機(jī)房里并且僅僅被用來維修用。

小門被安裝在箱體主門的對面并用伺服電機(jī)驅(qū)動。凍干機(jī)的裝料可以通過小門來執(zhí)行。小門的形狀是矩形的以允許擱板無障礙的進(jìn)入。小門的凸緣采用一個雙重的硅橡膠墊圈系統(tǒng)進(jìn)行密封，分別應(yīng)用在真空（內(nèi)部密封）和蒸汽（外部密封）的場合。

擱板包含產(chǎn)品支架、補(bǔ)償板、壓板、反壓板等等。板層通過帶有機(jī)架的一系列導(dǎo)向桿懸掛在壓板上。補(bǔ)償板和其它的板層具有相同的尺寸并被安裝在頂部放置產(chǎn)品的板層上面，為了維持同其它板層有相同的熱環(huán)境。

板層由不銹鋼制造并帶有中空結(jié)構(gòu)，內(nèi)部是穿過板層的硅油傳熱通道擋板。每個放置產(chǎn)品的板層都帶有柵欄，以防止在手動裝載時制品從板層上被推掉。 2、冷凝器

在冷凍干燥時須不斷地排除制品中的水蒸氣，既利用被冷卻的表面來使水蒸氣凝結(jié)成冰，這種容器稱為冷凝器或冷阱。水蒸氣凝結(jié)器安裝在干燥箱與真空泵之間，水蒸氣的流通是靠箱體與水蒸氣凝結(jié)器之間的溫差熱形成的壓力差作為推動力，故水蒸氣凝結(jié)器制冷表面的溫度要比干燥箱的低。冷凝器應(yīng)有足夠的強(qiáng)度以致抽真空的時候不會發(fā)生形變，而且其密封應(yīng)滿足真空密封的要求。

冷凝器的結(jié)構(gòu)形式有很多種，按放置的方式分有立式與臥式，按圓筒內(nèi)凝結(jié)面的形狀分單螺旋管式、多層螺旋管式、蛇管式和板式等。冷凝器和箱體是分離的，由主隔離閥進(jìn)行隔離。冷凝器在箱體的后面，豎直放置。冷凝器內(nèi)部有一組冷凝盤管，通過制冷劑直接膨脹來冷卻。冷凝器的溫度由溫度探測器來監(jiān)視，冷卻的極限溫度是-75攝氏度。

3、制冷系統(tǒng)

制冷系統(tǒng)在凍干設(shè)備中zui為重要，被稱為“凍干機(jī)的心臟"。制冷系統(tǒng)由制冷壓縮機(jī)、冷凝器、蒸發(fā)器和熱力膨脹閥所構(gòu)成，主要是為干燥箱內(nèi)制品前期預(yù)凍供給冷量，以及為后期冷阱盤管捕集升華水蒸氣供給冷量。冷凍干燥過程中常常要求溫度達(dá)到-50℃以下，因此在中、大型冷凍干燥機(jī)中通常采用兩級壓縮進(jìn)行制冷。主機(jī)選用活塞式單機(jī)雙級壓縮機(jī)，每套壓縮機(jī)都有獨立的制冷循環(huán)系統(tǒng)，通過板式交換器或冷凝盤管，分別服務(wù)于板層和冷凝器。根據(jù)控制系統(tǒng)的運行邏輯和閥門控制，壓縮機(jī)可以獨立制冷板層或制冷冷凝器。在制冷系統(tǒng)中，除裝有顯示的高、中、低壓、油壓力表外，還裝有各種壓力控制器。當(dāng)壓力出現(xiàn)時，相應(yīng)壓力繼電器及時動作，保護(hù)壓縮機(jī)。當(dāng)控制電源接通后，低壓壓力超過低壓壓力控制器的設(shè)定值時，壓縮機(jī)自動收液。電磁閥是在壓縮機(jī)停車時切斷高壓液體之用，以免壓縮機(jī)停車后大量液體進(jìn)入蒸發(fā)器，當(dāng)壓縮機(jī)再次啟動時避免液擊，起到壓縮機(jī)的保護(hù)作用。

冷凝器冷卻靠制冷劑直接膨脹獲得，每組冷凝器盤管配備一臺壓縮機(jī)制冷系統(tǒng)，一個測溫探頭分別對一組盤管進(jìn)行測試。

4、 真空系統(tǒng)

 制品中的水分只有在真空狀態(tài)下才能很快升華，達(dá)到干燥的目的。凍干機(jī)的真空系統(tǒng)由凍干箱、冷凝器、真空閥門、真空泵、真空管路、真空測量元件等部分組成。

系統(tǒng)采用真空泵組，組成強(qiáng)大的抽吸能力，在干燥腔室和冷凝器形成真空。一方面促使干燥腔室內(nèi)的水份在真空狀態(tài)下升華；另一方面該真空系統(tǒng)在冷凝器和干燥腔室之間形成一個真空度梯度（壓力差），使前箱水分升華后被冷凝器捕獲。

真空系統(tǒng)的真空度應(yīng)與制品的升華溫度和冷凝器的溫度相匹配，真空度過高或過低都不利于升華。干燥箱的真空度應(yīng)控制在設(shè)定的范圍之內(nèi)，其作用是可縮短制品的升華周期，對真空度控制的前提是真空系統(tǒng)本身必須具有很少的泄漏率。真空泵有足夠大的功率儲備，以確保達(dá)到極限真空度。 5、 循環(huán)系統(tǒng)

     冷凍干燥本質(zhì)上是依靠溫差引起物質(zhì)傳遞的一種工藝技術(shù)。物品首先在板層上凍結(jié)，升華過程開始時，水蒸汽從凍結(jié)狀態(tài)的制品中升華出來，到冷阱捕捉面上重新凝結(jié)為冰。為獲得穩(wěn)定的升華和凝結(jié)，需要通過板層向制品提供熱量，并從冷凝器的捕捉表面去除水分。擱板的制冷和加熱都是通過導(dǎo)熱硅油的傳熱來進(jìn)行，為了使導(dǎo)熱硅油不斷地在整個系統(tǒng)中循環(huán)，在管路中要增加一個循環(huán)泵，使得導(dǎo)熱硅油強(qiáng)制循環(huán)。循環(huán)泵一般是一個泵體兩個電機(jī)，平時工作時，只有一臺電機(jī)運轉(zhuǎn)，假使有一臺電機(jī)工作不正常時，另外一臺會及時切換上去。這樣系統(tǒng)就有良好的備份功能，適用性寬。在泵的出口處，一般要安裝一個反映出口壓力的壓力表和一只壓力繼電器，同時在電加熱管上面加配一只超溫報警繼電器。

6、控制系統(tǒng)

在凍干設(shè)備上，人們經(jīng)常要按照一定的要求啟動制冷機(jī)、真空系統(tǒng)、打開或關(guān)閉各種控制閥門，或者使真空室中的壓力按預(yù)定值進(jìn)行操作，這就是所謂的凍干機(jī)控制?？刂葡到y(tǒng)采用PC作為上位機(jī)進(jìn)行與設(shè)備進(jìn)行通信，PLC作為下位機(jī)來時時監(jiān)控設(shè)備的運行狀態(tài)，執(zhí)行冷凍干燥的運行邏輯順序。當(dāng)操作者通過鼠標(biāo)和鍵盤使用PC時，PLC在后臺執(zhí)行操作。利用程序控制儀編制程序，與其它儀表相配合，控制整個凍干過程，直到凍干結(jié)束自動停車，這樣的凍干機(jī)控制系統(tǒng)稱為微處理控制系統(tǒng)。微處理機(jī)控制系統(tǒng)由可編程序控制器PLC、觸摸屏、記錄儀、PC機(jī)、打印機(jī)、外圍繼電器，傳感器等設(shè)備組成（如圖二所示）。

總之凍干機(jī)不是各種零部件的簡單的組合，而使和真空凍凍干燥技術(shù)和各種工藝結(jié)

合為一體的一個系統(tǒng)。而且凍干機(jī)*在無菌隔離的狀態(tài)下運行，使制品不會受到污染。在物品保存方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

 五、  總結(jié)  凍干技術(shù)是一門新興的技術(shù)，在食品和醫(yī)藥行業(yè)具有非常好的應(yīng)用前景。隨著人們的生活水平的提高，對凍干的制品的需求很大。但是好的凍干技術(shù)應(yīng)具備一下三個條件:（1）處方。真空冷凍趕干燥技術(shù)處方?jīng)Q定了制品的好壞和品質(zhì)。處方的組成直接關(guān)系到以后冷凍、升華等步驟的實施。處方應(yīng)包括活性成分、賦形劑、工藝用水等等。活性成分是冷凍干燥后留下的制品。賦形劑必須是化學(xué)惰性的，目的是使某些制劑能夠成功地進(jìn)行凍干，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或者使動感產(chǎn)品有美觀的形狀等。工藝用水作為制品的溶解劑，在凍干過程中需要除去的部分。（2）好的凍干曲線。凍干曲線是凍干機(jī)進(jìn)行控制的依據(jù)，因此凍干曲線的好壞直接影響冷凍干燥的質(zhì)量。凍干曲線主要包括擱板的溫度、冷凝器的溫度、和凍干箱的真空度。（3）的凍干設(shè)備。一臺好的凍干設(shè)備應(yīng)滿足GMP、cGMP、FDA等的要求，穩(wěn)定性好，可以進(jìn)行手動或者自動控制，在線調(diào)節(jié)參數(shù)，具有很強(qiáng)的重演性。.